طوّر باحثون في كلية بايلور للطب دواءً تجريبيًا أُطلق عليه اسم CS18 قد يساعد العلاجات السرطانية على العمل بفعالية ضد الأورام التي طوّرت مقاومة تجاه العلاج، ونُشرت الدراسة في مجلة Science Advances مقدّمة أدلة أولية تدعم مواصلة البحث في هذا الدواء كعلاج محتمل للسرطان مستقبلًا.
ويوضح أستاذ الطب في أمراض الدم والأورام والبيولوجيا الجزيئية والخلوية بكلية بايلور، الدكتور وي-تشين لين، أن مقاومة العلاج تُعد من أبرز العقبات أمام تحقيق علاجات فعالة ودائمة للسرطان، إذ تنجح بعض العلاجات في البداية لكن كثيرًا من المرضى ينتكسون لاحقًا لأن الخلايا السرطانية تستطيع تفعيل مسارات بيولوجية تعويضية ومتقاربة تتيح لها التغلب على الآثار السامة للعلاج وضمان بقائها.استهداف شبكة الخلايا السرطانية
بدلًا من التركيز على مسار سرطاني واحد، سعى الباحثون إلى تطوير دواء قادر على التدخل في مركز تحكم أوسع يشارك في عمليات متعددة تعزز نمو السرطان في آن واحد.
واختار الفريق كهدف رئيسي بروتينًا يُعرف باسم TopBP1، ويصفه الباحثون بأنه أشبه بـ"لوحة تحكم بيولوجية" لأنه يُساعد على تنظيم مسارات متعددة مرتبطة بنمو السرطان وبقائه، وقد أراد الباحثون معرفة ما إذا كان تعطيل نقطة التحكم المركزية هذه قادرًا على إحداث استجابات علاجية أطول أمدًا والمساعدة في التغلب على المقاومة.رحلة تطوير الدواء
للعثور على مركب قادر على تعطيل هذا المفتاح البيولوجي، فحص الباحثون آلاف المواد الكيميائية بالجمع بين النمذجة الحاسوبية والتجارب المخبرية، ما أدى إلى تحديد مركب أولي عُرف باسم 3B6.
وبعد ذلك، أجرى الفريق تعديلات على هذا المركب واختبر نسخًا عديدة منه، إلى أن توصلوا في النهاية إلى مركب CS18 باعتباره المرشح الأكثر فعالية.انخفاض الأنشطة المعززة للسرطان
ويوضح لين أنه عند ارتباط CS18 بالمفتاح البيولوجي المستهدف، تنخفض الأنشطة المعززة للسرطان لكل من MYC وبروتين p53 الطافر، وتقل فاعلية البروتينات المسؤولة عن إصلاح الحمض النووي، ما يزيد احتمال موت الخلايا السرطانية، فضلًا عن أن الدواء يعزز نشاط الجينات التي توقف النمو السرطاني غير المنضبط، ما يجعله قادرًا على إضعاف عدد من آليات الدفاع التي تساعد الخلايا السرطانية على مقاومة العلاج.نتائج متسقة عبر أنواع مختلفة من السرطان
لاحظ الباحثون هذه التأثيرات في عدة أنواع من الخلايا السرطانية، من بينها سرطان الثدي الثلاثي السلبي وسرطان المبيض والسرطان الغدي الرئوي وسرطان الرئة الحرشفي الخلايا وسرطان الدم النخاعي الحاد، كما لوحظ أن الدواء كان أقل سمية تجاه الخلايا غير السرطانية.
نتائج لافتة عند دمج الدواء مع علاجات قائمة
برزت النتائج بشكل أوضح عندما جرى دمج CS18 مع أدوية سرطانية مستخدمة بالفعل، إذ أدى الجمع بينه وبين علاجات مثل مثبطات إنزيم PARP أو دواء أوسيمرتينيب إلى قتل الخلايا السرطانية بفعالية أكبر مقارنة باستخدام أي من العلاجين بمفرده.
ويشير لين إلى أنه في حالة خلايا سرطان الرئة التي طوّرت بالفعل مقاومة لدواء أوسيمرتينيب، أعادت إضافة CS18 حساسية هذه الخلايا للدواء وزادت من معدل موتها، مضيفًا أن الفريق لاحظ انخفاضًا ملحوظًا في نمو الأورام لدى النماذج الحيوانية دون فقدان وزن ملحوظ أو علامات سمية أخرى.استراتيجية محتملة لمواجهة مقاومة الأدوية
استنادًا إلى هذه النتائج، يرى الباحثون أن دواء CS18 يستحق مزيدًا من التطوير كعنصر محتمل ضمن علاجات سرطانية مركّبة، إذ قد تساعد هذه العلاجات في منع ظهور المقاومة أساسًا أو في إعادة استجابة الأورام المقاومة للعلاج من جديد.
ويوضح أستاذ الطب في أمراض الدم والأورام والبيولوجيا الجزيئية والخلوية بكلية بايلور، الدكتور وي-تشين لين، أن مقاومة العلاج تُعد من أبرز العقبات أمام تحقيق علاجات فعالة ودائمة للسرطان، إذ تنجح بعض العلاجات في البداية لكن كثيرًا من المرضى ينتكسون لاحقًا لأن الخلايا السرطانية تستطيع تفعيل مسارات بيولوجية تعويضية ومتقاربة تتيح لها التغلب على الآثار السامة للعلاج وضمان بقائها.استهداف شبكة الخلايا السرطانية
بدلًا من التركيز على مسار سرطاني واحد، سعى الباحثون إلى تطوير دواء قادر على التدخل في مركز تحكم أوسع يشارك في عمليات متعددة تعزز نمو السرطان في آن واحد.
واختار الفريق كهدف رئيسي بروتينًا يُعرف باسم TopBP1، ويصفه الباحثون بأنه أشبه بـ"لوحة تحكم بيولوجية" لأنه يُساعد على تنظيم مسارات متعددة مرتبطة بنمو السرطان وبقائه، وقد أراد الباحثون معرفة ما إذا كان تعطيل نقطة التحكم المركزية هذه قادرًا على إحداث استجابات علاجية أطول أمدًا والمساعدة في التغلب على المقاومة.رحلة تطوير الدواء
للعثور على مركب قادر على تعطيل هذا المفتاح البيولوجي، فحص الباحثون آلاف المواد الكيميائية بالجمع بين النمذجة الحاسوبية والتجارب المخبرية، ما أدى إلى تحديد مركب أولي عُرف باسم 3B6.
وبعد ذلك، أجرى الفريق تعديلات على هذا المركب واختبر نسخًا عديدة منه، إلى أن توصلوا في النهاية إلى مركب CS18 باعتباره المرشح الأكثر فعالية.انخفاض الأنشطة المعززة للسرطان
ويوضح لين أنه عند ارتباط CS18 بالمفتاح البيولوجي المستهدف، تنخفض الأنشطة المعززة للسرطان لكل من MYC وبروتين p53 الطافر، وتقل فاعلية البروتينات المسؤولة عن إصلاح الحمض النووي، ما يزيد احتمال موت الخلايا السرطانية، فضلًا عن أن الدواء يعزز نشاط الجينات التي توقف النمو السرطاني غير المنضبط، ما يجعله قادرًا على إضعاف عدد من آليات الدفاع التي تساعد الخلايا السرطانية على مقاومة العلاج.نتائج متسقة عبر أنواع مختلفة من السرطان
لاحظ الباحثون هذه التأثيرات في عدة أنواع من الخلايا السرطانية، من بينها سرطان الثدي الثلاثي السلبي وسرطان المبيض والسرطان الغدي الرئوي وسرطان الرئة الحرشفي الخلايا وسرطان الدم النخاعي الحاد، كما لوحظ أن الدواء كان أقل سمية تجاه الخلايا غير السرطانية.
نتائج لافتة عند دمج الدواء مع علاجات قائمة
برزت النتائج بشكل أوضح عندما جرى دمج CS18 مع أدوية سرطانية مستخدمة بالفعل، إذ أدى الجمع بينه وبين علاجات مثل مثبطات إنزيم PARP أو دواء أوسيمرتينيب إلى قتل الخلايا السرطانية بفعالية أكبر مقارنة باستخدام أي من العلاجين بمفرده.
ويشير لين إلى أنه في حالة خلايا سرطان الرئة التي طوّرت بالفعل مقاومة لدواء أوسيمرتينيب، أعادت إضافة CS18 حساسية هذه الخلايا للدواء وزادت من معدل موتها، مضيفًا أن الفريق لاحظ انخفاضًا ملحوظًا في نمو الأورام لدى النماذج الحيوانية دون فقدان وزن ملحوظ أو علامات سمية أخرى.استراتيجية محتملة لمواجهة مقاومة الأدوية
استنادًا إلى هذه النتائج، يرى الباحثون أن دواء CS18 يستحق مزيدًا من التطوير كعنصر محتمل ضمن علاجات سرطانية مركّبة، إذ قد تساعد هذه العلاجات في منع ظهور المقاومة أساسًا أو في إعادة استجابة الأورام المقاومة للعلاج من جديد.
